Czym są komórki dendrytyczne?
Komórki dendrytyczne należą do najważniejszych komórek prezentujących antygen w układzie odpornościowym. Pobierają antygeny i składniki zmienionych komórek, przetwarzają je i prezentują charakterystyczne struktury limfocytom T za pośrednictwem cząsteczek MHC.
W ten sposób tworzą funkcjonalne połączenie między wczesnym rozpoznaniem immunologicznym a ukierunkowaną adaptacyjną odpowiedzią immunologiczną. Samo pobranie antygenu nie jest czynnikiem decydującym; znaczenie mają również stopień dojrzałości komórki dendrytycznej, kostymulacja oraz otaczające środowisko immunologiczne.
Pobieranie antygenu
Komórki dendrytyczne pobierają białka, składniki komórkowe oraz struktury antygenowe związane z nowotworem.
Przetwarzanie
Pobrany materiał jest przetwarzany i przygotowywany do prezentacji antygenu.
T-Cell Activation
Prezentacja antygenu i sygnały kostymulujące mogą wspierać swoistą odpowiedź limfocytów T.
Nagroda Nobla 2011
Ralph M. Steinman received one half of the Nagroda Nobla 2011 in Physiology or Medicine for his discovery of the dendritic cell and its role in adaptive immunity. This discovery provided an important foundation for modern vaccine and immunotherapy concepts.
Na czym polega terapia komórkami dendrytycznymi?
W terapii komórkami dendrytycznymi dostosowanej do pacjenta pobiera się odpowiednie komórki wyjściowe, które następnie rozwija się w komórki dendrytyczne w kontrolowanych warunkach laboratoryjnych. Następnie kontaktuje się je z przewidzianym źródłem antygenów związanych z nowotworem, poddaje dojrzewaniu i kontroli jakości, a po zwolnieniu produktu podaje pacjentowi.
Szczegółowa procedura może się różnić w zależności od materiału wyjściowego, źródła antygenu, protokołu dojrzewania, rodzaju nowotworu, stadium choroby oraz terapii towarzyszących. Dlatego konieczne jest indywidualne planowanie medyczne i laboratoryjne.
Wytwarzanie w laboratorium GMP
Wytwarzanie odbywa się zgodnie z udokumentowaną i kontrolowaną procedurą. Etapy przetwarzania właściwe dla produktu oraz kryteria jego zwolnienia określa odpowiedzialne laboratorium.
Wstępna ocena medyczna
Ocena rozpoznania, stanu ogólnego, morfologii krwi, aktualnych terapii, zakażeń, funkcji narządów oraz możliwych kryteriów wykluczenia.
Blood Collection
Pobranie wymaganego materiału wyjściowego zgodnie z uzgodnionym planem pobrania krwi i transportu.
Cell Przetwarzanie
Izolacja lub wzbogacenie odpowiednich komórek jednojądrzastych i monocytów.
Różnicowanie
Różnicowanie of suitable precursor cells into dendritic cells under defined culture conditions.
Antigen Loading
Kontakt z przewidzianym źródłem antygenów związanych z nowotworem, na przykład materiałem nowotworowym, peptydami, białkami lub informacją opartą na RNA.
Dojrzewanie
Rozwój profilu funkcjonalnego mającego wspierać prezentację antygenu, migrację oraz stymulację limfocytów T.
Kontrola jakości
Badania właściwe dla produktu obejmujące m.in. liczbę komórek, żywotność, tożsamość, czystość oraz bezpieczeństwo mikrobiologiczne.
Zwolnienie produktu
Udokumentowane zwolnienie produktu, przygotowanie do podania oraz kontrolowane przekazanie do placówki prowadzącej leczenie.
Schemat podawania
W często stosowanym schemacie początkowo planuje się cztery podania w odstępach około jednego miesiąca. W zależności od rodzaju nowotworu, przebiegu choroby, protokołu badania i oceny lekarskiej schemat może zostać rozszerzony. W przypadku niektórych nowotworów, takich jak glejak wielopostaciowy, w badaniach opisywano również dłuższe serie podań.
- Po zwolnieniu przez laboratorium przewidziane dawki są dostarczane w kontrolowanych warunkach w stanie zamrożonym.
- Pierwszą dawkę rozmraża się przed podaniem zgodnie z instrukcjami laboratorium.
- Pozostałe dawki są przechowywane w stanie zamrożonym bezpośrednio po odbiorze, w warunkach temperaturowych określonych przez laboratorium.
- Przed każdym planowanym podaniem odpowiednia dawka jest rozmrażana zgodnie z instrukcjami laboratorium.
- Numer serii, warunki przechowywania, czas rozmrażania, podanie oraz wszelkie reakcje są dokumentowane przez personel medyczny.
Czas terapii i monitorowanie przebiegu
Indywidualny przebieg terapii może trwać około pięciu do sześciu miesięcy. Liczba podań i odstępy między nimi zależą od choroby nowotworowej, parametrów krwi, dynamiki terapii oraz całościowego planu medycznego.
Kontrola statusu immunologicznego
Pomiar przed rozpoczęciem terapii określa immunologiczny stan wyjściowy. Drugi pomiar umożliwia ustrukturyzowane monitorowanie przebiegu.
Więcej informacji o statusie immunologicznym →Liczba komórek nowotworowych i dynamika nowotworu
Pomiary początkowe, pośrednie i końcowe umożliwiają dynamiczną ocenę zamiast opierania się na pojedynczej, izolowanej wartości.
Więcej informacji o dynamice nowotworu →Co się dzieje, gdy parametry krwi są niekorzystne?
Jeżeli morfologia krwi, rozkład komórek odpornościowych, stan infekcyjny lub funkcja narządów nie zapewniają odpowiednich warunków do pobrania komórek, pobranie krwi może zostać odroczone. Najpierw analizuje się możliwe przyczyny, takie jak niedawna chemioterapia, leczenie steroidami, zakażenie, stan zapalny lub niedobór.
Po stabilizacji medycznej można ponownie ocenić morfologię krwi oraz, w razie potrzeby, status immunologiczny. Wspomagające wlewy lub iniekcje powinny być stosowane wyłącznie po indywidualnej ocenie lekarskiej.
Overall conceptMożliwe terapie skojarzone
Terapia komórkami dendrytycznymi jest często rozpatrywana jako element wielomodalnej koncepcji leczenia, a nie jako terapia izolowana. Zasadność danego połączenia zależy w dużej mierze od rodzaju nowotworu, stadium, biomarkerów, dynamiki choroby oraz już prowadzonych terapii.
| Metoda leczenia | Możliwy związek z terapią DCT | Ważne elementy oceny |
|---|---|---|
| Leczenie operacyjne | Zmniejszenie masy guza i możliwość pozyskania materiału nowotworowego. | Gojenie rany, harmonogram, wynik histopatologiczny i źródło antygenu. |
| Chemioterapia | Rozpad komórek nowotworowych może wpływać na uwalnianie antygenów; jednocześnie istotne parametry komórek odpornościowych mogą przejściowo się obniżyć. | Blood count, monocytes, lymphocytes, cycle interval and infection. |
| Radioterapia | Miejscowe uszkodzenie komórek może zmieniać sygnały immunologiczne oraz uwalnianie antygenów. | Radiation field, dose, inflammatory response and sequence. |
| Checkpoint Inhibitors | Aktywowane limfocyty T oraz zmniejszenie sygnałów hamujących mogą mieć działanie uzupełniające. | Autoimmune risks, organ values, approved indication and timing. |
| Hormone and targeted therapy | Kontrola nowotworu może być łączona z towarzyszącą strategią immunologiczną. | Agent, biomarkers, adverse effects and treatment outcome. |
| Hipertermia i inne metody | Stres komórkowy i zmiany immunologiczne są badane jako możliwe mechanizmy uzupełniające. | Rodzaj nowotworu, procedura, obciążenie układu krążenia oraz dowody naukowe. |
Badania ogólne i prace naukowe
Badania nad procedurami wykorzystującymi komórki dendrytyczne znacznie różnią się pod względem produktu komórkowego, źródła antygenu, dojrzewania, drogi podania, rodzaju nowotworu oraz klinicznego punktu końcowego. Wyników jednej konkretnej procedury nie można więc automatycznie odnosić do innych produktów.
NCI: Cancer Treatment Vaccines
Open official NCI information →NCI: Therapeutic autologous dendritic cells
Open clinical trials →Trial watch: anticancer vaccination with dendritic cells
Open PubMed →The role of dendritic cells in cancer immunity
Open PubMed →W przypadku jakich nowotworów można przeprowadzić ocenę?
Ustrukturyzowaną ocenę można przeprowadzić między innymi w przypadku glejaka wielopostaciowego, raka płuca, raka piersi, raka jelita grubego, raka prostaty, raka trzustki, czerniaka, raka jajnika, raka żołądka oraz raka pęcherza moczowego. Ocena różni się zasadniczo w zależności od rodzaju nowotworu, stadium choroby oraz wcześniej zastosowanego leczenia.