O que são células dendríticas?
As células dendríticas estão entre as células apresentadoras de antigénio mais importantes do sistema imunitário. Captam antigénios e componentes de células alteradas, processam-nos e apresentam estruturas características aos linfócitos T através de moléculas MHC.
Desta forma, constituem uma ligação funcional entre o reconhecimento imunitário inicial e uma resposta imunitária adaptativa direcionada. A captação de um antigénio, por si só, não é determinante; também são importantes o estado de maturação da célula dendrítica, a coestimulação e o ambiente imunológico envolvente.
Captação de antigénios
As células dendríticas captam proteínas, componentes celulares e estruturas antigénicas associadas ao tumor.
Processamento
O material captado é processado e preparado para a apresentação de antigénios.
T-Cell Activation
A apresentação de antigénios e os sinais coestimuladores podem favorecer uma resposta específica dos linfócitos T.
Prémio Nobel de 2011
Ralph M. Steinman received one half of the Prémio Nobel de 2011 in Physiology or Medicine for his discovery of the dendritic cell and its role in adaptive immunity. This discovery provided an important foundation for modern vaccine and immunotherapy concepts.
O que significa terapia com células dendríticas?
Na terapia personalizada com células dendríticas, são recolhidas células de partida adequadas e diferenciadas em células dendríticas em condições laboratoriais controladas. Em seguida, são expostas à fonte prevista de antigénios associados ao tumor, submetidas a maturação e controlo de qualidade e administradas após a libertação do produto.
O procedimento específico pode variar consoante o material de partida, a fonte de antigénios, o protocolo de maturação, o tipo de tumor, o estádio da doença e os tratamentos concomitantes. Por isso, é necessário um planeamento médico individual e específico do laboratório.
Fabrico num laboratório GMP
O fabrico é realizado de acordo com um procedimento documentado e controlado. As etapas de processamento específicas do produto e os critérios de libertação são definidos pelo laboratório responsável.
Avaliação médica inicial
Revisão do diagnóstico, estado geral, hemograma, terapias atuais, infeções, função dos órgãos e possíveis critérios de exclusão.
Blood Collection
Recolha do material de partida necessário de acordo com um plano acordado de colheita de sangue e transporte.
Cell Processamento
Isolamento ou enriquecimento de células mononucleares adequadas e monócitos.
Diferenciação
Diferenciação of suitable precursor cells into dendritic cells under defined culture conditions.
Antigen Loading
Exposição à fonte prevista de antigénios associados ao tumor, por exemplo material tumoral, péptidos, proteínas ou informação baseada em RNA.
Maturação
Desenvolvimento de um perfil funcional destinado a apoiar a apresentação de antigénios, a migração e a estimulação dos linfócitos T.
Controlo de qualidade
Testes específicos do produto, incluindo contagem celular, viabilidade, identidade, pureza e segurança microbiológica.
Libertação
Libertação documentada, preparação para administração e entrega controlada à unidade de tratamento.
Esquema de administração
Num esquema frequentemente utilizado, são inicialmente planeadas quatro administrações em intervalos de aproximadamente um mês. Dependendo do tipo de tumor, da evolução da doença, do protocolo do estudo e da avaliação médica, o esquema pode ser prolongado. Para algumas doenças tumorais, como o glioblastoma, também foram descritas séries de administração mais longas em estudos.
- Após a libertação pelo laboratório, as doses previstas são entregues em condições controladas e em estado congelado.
- A primeira dose é descongelada antes da administração de acordo com as instruções do laboratório.
- As restantes doses são conservadas congeladas imediatamente após a receção, nas condições de temperatura especificadas pelo laboratório.
- Antes de cada administração programada, a respetiva dose é descongelada de acordo com as instruções do laboratório.
- O lote, as condições de conservação, o tempo de descongelação, a administração e quaisquer reações são documentados pela equipa médica.
Duração do tratamento e monitorização
Um percurso terapêutico individualizado pode prolongar-se por aproximadamente cinco a seis meses. O número e o intervalo entre as administrações dependem da doença tumoral, dos valores sanguíneos, da dinâmica do tratamento e do plano médico global.
Avaliação do estado imunitário
Uma medição antes do tratamento descreve a situação imunológica inicial. Uma segunda medição permite uma monitorização estruturada do seguimento.
Mais informações sobre o estado imunitário →Contagem tumoral e dinâmica tumoral
As medições inicial, intermédia e final permitem uma avaliação dinâmica, em vez de se basear num único valor isolado.
Mais informações sobre a dinâmica tumoral →O que acontece se os valores sanguíneos forem desfavoráveis?
Se o hemograma, a distribuição das células imunitárias, o estado infecioso ou a função dos órgãos não oferecerem condições adequadas para a colheita celular, a colheita de sangue pode ser adiada. Primeiro são avaliadas possíveis causas, como quimioterapia recente, tratamento com corticosteroides, infeção, inflamação ou um estado de deficiência.
Após estabilização médica, o hemograma e, quando apropriado, o estado imunitário podem ser reavaliados. Medidas de suporte por perfusão ou injeção só devem ser utilizadas após uma avaliação médica individual.
Overall conceptPossíveis terapias combinadas
A terapia com células dendríticas é frequentemente considerada como parte de um conceito terapêutico multimodal, e não de forma isolada. A adequação de uma combinação depende significativamente do tipo de tumor, do estádio, dos biomarcadores, da dinâmica da doença e dos tratamentos já em curso.
| Medida terapêutica | Possível relação com a TCD | Aspetos importantes a avaliar |
|---|---|---|
| Cirurgia | Redução da massa tumoral e possível recolha de material tumoral. | Cicatrização da ferida, momento, anatomia patológica e fonte de antigénios. |
| Quimioterapia | A destruição de células tumorais pode influenciar a libertação de antigénios; ao mesmo tempo, valores relevantes das células imunitárias podem diminuir temporariamente. | Blood count, monocytes, lymphocytes, cycle interval and infection. |
| Radioterapia | O dano celular local pode alterar os sinais imunológicos e a libertação de antigénios. | Radiation field, dose, inflammatory response and sequence. |
| Checkpoint Inhibitors | Os linfócitos T ativados e a redução dos sinais inibitórios podem ter efeitos complementares. | Autoimmune risks, organ values, approved indication and timing. |
| Hormone and targeted therapy | O controlo tumoral pode ser combinado com uma estratégia imunológica complementar. | Agent, biomarkers, adverse effects and treatment outcome. |
| Hipertermia e outras abordagens | O stress celular e as alterações imunológicas estão a ser investigados como possíveis mecanismos complementares. | Tipo de tumor, procedimento, carga cardiovascular e evidência científica. |
Estudos gerais e investigação
Os estudos sobre procedimentos com células dendríticas diferem substancialmente quanto ao produto celular, fonte de antigénios, maturação, via de administração, tipo de tumor e endpoint clínico. Por isso, os resultados de um procedimento específico não podem ser automaticamente transferidos para outros produtos.
NCI: Cancer Treatment Vaccines
Open official NCI information →NCI: Therapeutic autologous dendritic cells
Open clinical trials →Trial watch: anticancer vaccination with dendritic cells
Open PubMed →The role of dendritic cells in cancer immunity
Open PubMed →Para que tipos de tumor pode ser realizada uma avaliação?
Pode ser realizada uma avaliação estruturada, entre outras indicações, para glioblastoma, cancro do pulmão, cancro da mama, cancro colorretal, cancro da próstata, cancro do pâncreas, melanoma, cancro do ovário, cancro gástrico e cancro da bexiga. A avaliação difere fundamentalmente consoante o tipo de tumor, o estádio da doença e os tratamentos anteriores.